Transportadores y Desórdenes Congénitos de Glicosilación
Nuestro laboratorio está enfocado en estudiar cómo funcionan los transportadores de nucleótidos SLC35A3 y SLC35B1 de la vía secretoria. Alteraciones en el ingreso de nucleótidos azúcares al aparato de Golgi por variantes patológicas de SLC35A3 están relacionadas con desórdenes congénitos de glicosilación (CDG) que producen anomalías esqueléticas y neurológicas severas. Por otro lado, el ingreso de ATP mediado por SLC35B1 es clave para el plegamiento de proteínas en el retículo endoplásmico. En nuestros estudios utilizamos una combinación de metodologías bioinformáticas, bioquímicas y de biología molecular.
Luis Bredeston (Director)
Rol del trasportador SLC35A3 en los desórdenes congénitos de glicosilación.
Los desórdenes congénitos de glicosilación comprenden un grupo de enfermedades humanas hereditarias, relacionadas con la deficiencia en la síntesis de glicoconjugados que tienen lugar principalmente en el aparato de Golgi y el retículo endoplásmico. Muchos de estos desórdenes están relacionados con mutaciones en genes que codifican proteínas que tienen un rol en la síntesis de nucleótidos azúcares, en el transporte de nucleótidos azúcares, o en el uso de nucleótidos azúcares por las glicosiltransferasas que adicionan azúcares para formar glicoproteínas, glicolípidos y proteoglicanos. Nuestro laboratorio está enfocado en estudiar el transportador de nucleótidos azúcares SLC35A3, cuyas variantes patogénicas, identificadas en pacientes, han sido asociadas con anomalías vertebrales, epilepsia y autismo (Mizutani Foundation for Glycoscience Research Grant-2023-230076).
Rol de los transportadores de nucleótidos en el proceso de plegamiento de proteínas en el retículo endoplásmico.
La síntesis, plegamiento y control de calidad de las proteínas de membrana y de secreción que tiene lugar en el lumen del retículo endoplásmico es un proceso complejo que requiere de la síntesis, localización, coordinación y regulación de la función de las diversas proteínas involucradas. Alteraciones en el funcionamiento de este proceso han sido relacionados con desordenes metabólicos en humanos. Para un adecuado funcionamiento de las chaperonas luminales se requiere el transporte de ATP desde el citosol. Nuestro laboratorio está interesado en estudiar el funcionamiento del transportador humano SLC35B1. Para ello, producimos las variantes SLC35B1 en levaduras, las purificamos y las reconstituimos en liposomas para analizar su función (PICT-2020- 01809 ANPCYT)
Gowtham T, Rajan P, Kanaga V, Sucharita B, Lavanyaa M, Deepthi J, Paz A, Grandfield S, Nayak V, Bredeston LM, Abramson J, Subramanian R (2023) Biochemical characterization of a GDP-mannose transporter from Chaetomium thermophilum. PLOS ONE doi.org/10.1371/journal.pone.0280975
Schwarzbaum PJ, Schachter J, Bredeston LM (2022) The broad range di- and trinucleotide exchanger SLC35B1 displays asymmetrical affinities for ATP transport across the ER membrane. Journal of Biological Chemistry 298, 101537 doi.org/10.1016/j.jbc.2021.101537
Argentinian AntiCovid Consortium-All authors, listed in alphabetical order, contributed equally to this work (2022) Covalent coupling of Spike’s receptor binding domain to a multimeric carrier produces a high immune response against SARS-CoV-2. Scientific Reports. 12, 692 doi.org/10.1038/s41598-021-03675-0
Argentinian AntiCovid Consortium-All authors, listed in alphabetical order, contributed equally to this work (2020) Structural and functional comparison of SARS-CoV-2-spike receptor binding domain produced in Pichia pastoris and mammalian cells. Scientific Reports 10, 21779 doi.org/10.1038/s41598-020-78711-6
Toscanini A, Favarolo MB, Gonzalez-Flecha FL, Evert B, Rautengarten C, Bredeston LM (2019) The conserved Glu47 and Lys50 residues are critical for UDP-N-acetylglucosamine/UMP antiport activity of the Golgi SLC35A3 transporter. The Journal of Biological Chemistry 294, 10042-10054 doi.org/10.1074/jbc.RA119.008827
Bredeston LM, Marino Buslje C, Mattera V, Buzzi L, Parodi AJ, D’Alessio C (2017) The conundrum of UDP-Glc Entrance into the yeast ER lumen. Glycobiology 27, 64-79 doi.org/10.1093/glycob/cww092
Bredeston LM, González-Flecha L (2016) The promiscuous phosphomonoestearase activity of Archaeoglobus fulgidus CopA, a thermophilic Cu+ transport ATPase. Biochim Biophys Acta. 1858, 1471-8 doi.org/10.1016/j.bbamem.2016.04.006
Bredeston LM, Caffaro CE, Samuelson J, Hirschberg CB (2005) Golgi and endoplasmic reticulum functions take place in different subcellular compartments of Entamoeba histolytica. The Journal of Biological Chemistry 280, 32168-32176 doi.org/10.1074/jbc.M507035200
Bredeston LM, Adamo HP (2004) Loss of autoinhibition of the plasma membrane Ca2+ pump by substitution of aspartic 170 by asparagine. Activation of PMCA4 without disruption of the interaction between the catalytic core and the C-terminal regulatory domain. The Journal of Biological Chemistry 279, 41619-625 doi.org/10.1074/jbc.M403116200
Pablo Schwarzbaum-IQUIFIB (UBA-CONICET)
Paola Plazas- Instituto de Farmacología -Facultad de Medicina (UBA)
Berit Evert & Carsten Rautengarten- Ruhr University Bochum
Augusto Ramos- Instituto Carlos Chagas / FIOCRUZ P, Brasil
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